毕方济三赴澳门求援
崇祯十七年，李自成攻入北京，崇祯帝自尽。仓促成立的南明小朝廷开始重视与澳门葡萄牙人之间的关系，希望得到军事上的支持。在南明小朝廷许可贸易之后，在澳门的葡萄牙人遣出了一支小部队，投入到桂林防御战中，取得成效。动荡之中的南明小朝廷后宫，在传教士鼓动下，也皈依了天主教，希望能得到赐福，渡过难关。南明小朝廷后宫甚至遣出传教士作为使者，前往欧洲寻求教皇的帮助。当使者卜弥格从欧洲无功而返时，苦命的南明小朝廷已进入最后的时光。南明小朝廷覆灭之时，郑成功挥兵台湾，开创了一方局面，在一定时段内影响到了清代的海洋格局。
在得到明廷许可之后，葡萄牙人租借澳门，求得在澳门的居住权，但明朝政府仍在此设有官府，由广东省直接管辖。澳门初期并不设防，在荷兰人持续不断进攻之下，澳门开始修筑城防，私蓄倭奴，加强武备。葡萄牙人积极武装时，又与中国民众发生冲突，引发明廷警惕。万历四十四年，海道副使俞安性、香山知县谭启元，颁发《海道禁约》，禁澳门蓄养倭奴、禁买人口、禁兵船编饷、禁接买私活、禁擅自兴作。
随着明廷在北方战局的不断恶化，双方的紧张关系暂时得到缓和。面对后金的巨大威胁，明廷之中的有识之士如徐光启等，力主使用西式武器，遣人至澳门采购先进火器，聘请葡萄牙人训练明军。万历四十八年，徐光启、李之藻和杨廷筠共同捐资，至澳门采购西方火炮，又聘请葡萄牙人至京传授操炮技术。此次所购大炮在南昌被阻，直到天启元年年底才运至北京。天启元年，明廷再次遣人前往澳门购炮。至天启三年四月初三，张焘率夷目七名、通事一名、傔伴十六名携炮抵京。
崇祯帝登基之后，又至澳门采购火枪火炮，雇佣葡萄牙人。崇祯二年二月，澳门方面“谨选大铜铳三门，大铁铳七门，并鹰嘴护铳三十门”，由公沙的西劳率领铳师三十余人入京传授操炮技术。崇祯三年，在明廷的请求之下，又由在澳门的传教士陆若汉带领一批滑膛枪手北上。
由于广东地方势力从中作梗，这支部队行到南昌被劝回。此前支付的军饷也被勒令偿还。葡萄牙人拒绝归还已到手的军饷，而广东地方官乘机将至广州装运丝货的葡萄牙船只扣留，双方关系恶化。此事惊动了崇祯帝，下旨免于追缴。受此次风波影响，崇祯四年，广东官方禁止葡萄牙人进入广州城贸易。但葡萄牙人无视禁令，船只依旧在海岸徘徊，贸易仍然继续。有人被广东官府抓住，葡萄牙人就加以抗议，认为中国官方无权处置这些闯入者。
崇祯十年，广东官方突然决定，将所有葡萄牙船只赶出广州港口。崇祯十一年，因为不满广东官方禁止葡萄牙商队进入广州，又引发冲突。广东地方官员乘机上奏，请求禁止与葡萄牙人贸易。崇祯十三年，崇祯帝批准奏请，禁止葡萄牙人进入广州贸易。
此时的澳门，在海上面临荷兰人的封锁。贸易重镇满剌加在崇祯四年被荷兰人攻克，与日本的贸易中断，与西班牙的敌对关系又导致了与马尼拉贸易的停滞。在此背景下，在澳门的葡萄牙人更加依赖与中国内陆的贸易，期望快速恢复与内陆的贸易秩序。而在澳门具有巨大影响力的传教士，也期待于此种乱局中，打开在中国内地传教的局面。
基于经济与宗教两重考虑，在澳门居留的葡萄牙人给予了明廷较多支持，希望借此改善与明廷的关系，拓展商贸之路，能进行传教。至崇祯十七年，李自成攻入北京，崇祯帝自尽，在澳门的葡萄牙人继续与新的南明政权保持交往。崇祯十七年五月，福王朱由崧在马士英、史可法等大臣拥戴下，于南京登基，改元弘光。在澳门的葡萄牙人得到消息后，当即派遣了一支使团，由传教士毕方济带队，前去南京朝贡。
毕方济于万历三十八年来到澳门，万历四十一年赴北京。万历四十四年因南京教案被逐出北京，不久后潜入北京，匿居阁老徐光启宅中。崇祯三年，龙华民、毕方济前往澳门，招劝葡萄牙富商集资捐助火炮。崇祯十二年，毕方济上疏论富国强兵之道：“一曰明历法以昭大统；一曰辨矿脉以裕军需；一曰通西商以官海利；一曰购西铳以资战守。”崇祯帝并未采纳他的方略，只是在澳门附近给去世的传教士陆若汉赏赐了一块墓地。
当明廷倾覆之后，毕方济又给弘光朝廷提出了富国强兵之策，中心不外是通商贸易，引入西式火器。在内外威胁之下，弘光朝廷不再坚持天朝的体面，不再抗拒通商贸易。弘光元年三月，弘光帝下旨，开放海禁，许可自由贸易。毕方济作为钦差大臣，前往澳门，向在澳门的商人宣示开放海禁诏令，同时请求军事援助。
身着大红朝服的钦差大臣毕方济抵达澳门时，澳门已经得到了最新的消息。此年五月，清军攻破南京，朱由崧被俘，“福建官绅已拥立了新皇帝，仍系皇族”。此年七月，唐王朱聿键在福州由郑芝龙、黄道周拥立称帝，改元隆武。
朱聿键在朱元璋的龙子龙孙中，乃是异类。早在崇祯九年，皇太极领兵直扑北京时，尚为藩王的朱聿键组织了千人军队，北上勤王，不想引发崇祯帝忌讳。朱聿键由此被贬为庶民，软禁在凤阳。弘光帝登基后，将原先的钦定逆犯朱聿键释放。朱聿键被释后南下，未得安定，弘光政权就被清军消灭。朱聿键一路继续逃亡，至杭州时，请潞王朱常淓出来领导抗清。潞王朱常淓无心抵抗，一口回绝，后开城投降。朱聿键彷徨之际，却在杭州遇到了郑芝龙的四弟郑鸿逵。经郑鸿逵安排，又一路逃到福建，被拥戴登基。
毕方济与朱聿键早年在河南就已相识，至其被软禁后，更为之鸣冤。登基之后，朱聿键当即修书，请毕方济前来辅佐。一个西方传教士，在危难之中，得到了前所未有的重视。于是，毕方济跋山涉水，前往福州。十一月，毕方济抵达福州，得到朱聿键欢迎，许可他在中国传教。通过与皇室的紧密关系，毕方济为租住在澳门的商人与传教士争取到了通商、传教的权利，此年入澳门口岸的商船货物，得以免缴纳入口税。葡萄牙人记录：“毕神父又另得一谕，赐葡萄牙人得享很大自由，可到广州去营商。又为许多供给澳门粮食的埠口上，得到免税。最后又得皇恩，在广州城内敕建一天主教堂。”
隆武二年，朱聿键任命毕方济为钦差大臣，与御马监太监、天主教徒庞天寿同往澳门求援。不想刚到广州，就得到噩耗，清军于八月占领福建，隆武帝朱聿键在汀州被俘后，绝食自尽。
朱聿键极有抱负，为人豁达，才识均是上乘，假以时日，亦能有所成就。奈何朱聿键在福建，处处受制于郑氏，手中无兵力可用，最终以悲剧收场。郑芝龙本就无意迎立朱聿键，只是因为弟弟郑鸿逵力主，方才无奈承认，哪肯真心扶持他。清廷又给郑芝龙开出了诱人的条件，“铸闽广总督印以相待”，郑芝龙就毫不犹豫地选择了投降。
庞天寿前往广东，除了向澳门求援，还有征税筹饷及册封桂王等事。途中庞天寿闻得福州陷落，隆武帝已死，遂转赴肇庆，联系何腾蛟、瞿式耜等大臣，于十月十四日拥立桂王朱由榔于肇庆监国。朱由榔性格懦弱，缺乏担当，在此危局之际，并非上佳人选。只因他是万历帝的孙子，被视为正朔，捧上帝位。其嫡母王太妃就很忧虑，不愿让朱由榔走上政治舞台，再三劝告大臣们：“吾儿仁柔，非拨乱才也，愿更择可者。”但大臣们却坚持要立朱由榔，王太妃无奈，只好同意。
庞天寿向刚登基的永历帝推荐了毕方济。永历帝仍以隆武帝所付之特权授之，令其作为使者前往澳门，商议借兵之事。在澳门的葡萄牙人没有抛弃南明，再次予以帮助，遣兵三百名，携带大炮数门，前往桂林助战，以瞿纱微为随队神父。当时澳门并无葡萄牙正规军驻扎，主要靠武装商船及居民进行防守。在澳门招募的这支军队，主力同样来自武装商船与市民。
就在十月，清军佟养甲、李成栋、金声桓等部，由福建、江西出兵，夹击广东。十月十六日，赣州失守。十月二十日，监国六天的桂王朱由榔逃往两广交界的梧州。桂王消极避战，一路逃亡，在广州的大臣很是不满，十一月初五，拥立隆武帝之弟朱聿在广州称帝，年号绍武。
桂王朱由榔闻讯之后，迅速返回肇庆，于十一月十八日称帝，改元永历。两个小朝廷虽面临内忧外患，双方仍各自派出讨伐军，在广东三水大战一场，永历帝方面获胜。十二月初二，双方又在三山口海面交战，永历帝一方的军船被火攻，全军覆没。
十二月十五日，李成栋所遣精锐清军，突然攻入防守空虚的广州，杀绍武帝。此时完成求援使命的毕方济正在广州主持教务。清军至其门，有一人呼曰：“有须人何在？”毕方济出，其人执刀欲断其首，毕方济手抱其人与之争，另有清军二人要用刀来砍。幸有一仆人力大，负之至一穷家得免。恰好城中长官及总督，知道毕方济大名，命人寻到，以礼待之，并且送还教堂，禁止侵犯。清军军将中有一人Didace Baretot，出生于南美洲，曾在南京教区耶稣会担任辅佐修士，后出会投奔清军，一路升为武将，与毕方济乃是旧识，故而加以关照。
广州失陷之后，永历帝先逃梧州，再逃桂林。葡萄牙雇佣兵于1646年年底抵达桂林后，隶属于同为天主教徒的焦琏麾下。永历元年，清军李成栋所部进攻广西。闻听敌情后，二月十五日，吓破了胆的永历帝出逃至全州，大学士瞿式耜自请留守桂林。瞿式耜出生在常熟，其家族“四代甲科，鼎鼎名家，世传忠孝”。天启三年，瞿式耜丁母忧居乡，居家三年。此年利玛窦的好友、皈依天主教的瞿汝夔长子瞿式榖，邀请艾儒略来常熟传教。瞿式耜与艾儒略谈论教理，深有感悟，乃受洗入教。
三月十一日，数万清兵攻至，数十敌骑率先冲进文昌门，登上城楼。战局紧张，瞿式耜亲自指挥，“身立矢石中，与士卒同甘苦”。危急之际，焦琏率领三百澳门援兵赶到，用西洋火铳轮番射击，将清军击退。
至五月二十五日，清军再次发动进攻，瞿式耜、焦琏分别防守城门，用西方火炮还击。战后瞿式耜在奏疏中称：“臣急从都司取司礼庞天寿所铸西洋大铳，即从城头施放，击毙乘马之虏官三四人，虏势遂稍却。”此番战事，葡萄牙雇佣兵发挥了巨大作用；虽人数不多，但发挥了火枪火炮的威力。桂林的坚守，也使永历政权得以残喘，一度曾出现片刻的光明，但瞬间又陷入黑暗。