佛郎机炮与屯门之战
佛郎机人船队滞留在屯门，不肯退出，一场战事就此展开，中方主持战事的乃是汪鋐。汪鋐，号诚斋，徽州婺源人，正德十六年以广东提刑按察使身份指挥此次战役。此时的大明海防军备极为空虚，此前因为水师不敢剿捕海盗，汪鋐还吃过处分。面对比海盗更为强大的对手，他丝毫不敢大意，进行备战工作。战前汪鋐亲自至前线各地，说服民众，不要被葡萄牙人的利益所诱。在军事上，汪鋐做了充分准备，他调集了大批战船，从海陆两路发动攻势。
在初始的交战中，汪鋐遭到多次败绩，葡萄牙人在屯门岛上建设了防御工事，利用船上的火炮提供交叉火力支援，“彼犹据险逆战，以铳击败我军”。葡萄牙人犀利的火炮与坚固的蜈蚣船，给汪鋐留下了深刻印象。他记录道：“适有强番佛郎机驾船在海为患。其船用夹板，长十丈、阔三丈，两旁驾橹四十余支，周围置铳三十余管。船底尖，两面平，不畏风浪。人立之处，用板捍蔽，不畏矢石。每船二百人撑驾，橹多而人众，虽无风可以疾走。各铳举发落如雨，所向无敌，号曰蜈蚣船。”
在中方的记录中，汪鋐使出各种计策，最终打败佛郎机人。如凿船计，雇佣精通水性的民人，潜入水中，将佛郎机船只凿沉，大获全胜。如火攻计，时南风甚急，以小舟载枯树，灌以脂膏，乘风纵火，将敌船焚毁，大获全胜。在这些记录中，汪鋐是威风凛凛的，亲临敌所，冒犯矢石，运筹帷幄，决胜千里。
但西蒙·安德拉德凭借着坚船利炮，抵挡住了大明军队一波波攻势，汪鋐无奈地改攻坚战为长期围困战。战事持续了将近一年，葡萄牙人面临着粮食断绝的危险，大明军队则持续不断地进行包围；葡萄牙人手中价值不菲的各种货物，也是大明军队战斗下去的动力。最终导致西蒙·安德拉德带着三艘船逃走的，是一场风暴。“他遭到了一支中国舰队的包围和攻击，只是由于一阵暴风雨把船只驱散，才使他得以逃生并回到马六甲。”
嘉靖二年的屯门之战中，葡萄牙人的佛郎机大炮尽显威力，致大明军队久战无功。正当汪鋐为佛郎机火炮的犀利而苦恼之时，有个意外的好消息传来。白沙巡检何儒探听到，有广东人杨三戴，早年闯荡海外，追随了葡萄牙人，熟悉火铳、火药的制作方法。汪鋐闻讯后喜出望外，如果能掌握葡萄牙人的制铳方法，造出同样的火铳，则可以早日结束战事。
大明官员对于用计之类充满偏好，当即安排人手，伪装售卖酒米，混入屯门的葡萄牙人之中。葡萄牙人被困日久，对于粮食、酒水没有任何抵抗力，敞开大门欢迎。大明细作进入之后，找到了杨三戴，一番思想工作之后，又许以重赏，促使其投奔大明。到了约定的时日，何儒亲自出马，驾小船将杨三戴接到明军之中，汪鋐一番慰劳之后，令其仿造佛郎机火铳。
据葡萄牙人记录，葡萄牙船上有一名叫彼得罗的华人基督徒，他会制火药、铸铳及造军舰，被大明官员想办法找到。彼得罗在广州造军舰，造了两艘之后，大吏们认为军舰耗费木头过多，遂不再建造。之后彼得罗被送到北京，汇报火铳火药的制造方法，得到大明皇帝赏赐，此后在北京铸造火铳。由此记录可证，大明确实从葡萄牙人身边挖到了精通火铳、火药制造的人才。
得了佛郎机火铳助战，汪鋐再用兵与佛郎机人交战时，可以不相上下了。后来有记录认为，得了佛郎机人火铳的制作方法，乃是屯门之战大胜的主因。在佛郎机人逃走之后，大明又“夺获伊铳大小二十余管”。得了二十余门原装佛郎机火炮，更有助于大明提升造铳技术，所造火炮“即以其国名，名佛郎机云”。这是中国第一次接触到近代意义上的大炮。明人记录，佛郎机大炮“其铳管用铜铸造，大者一千余斤，中者五百余斤，小者一百五十斤。每铳一管用提铳四把，大小量铳管，以铁为之。铳弹内用铁，外用铅，大者八斤，其火药制法与中国异。其铳一举放远可去百余丈，木石犯之皆碎。”据此记录，子铳用铁，母铳用铜。在佛郎机火炮传入之前，明军之中装备有大将军、二将军、三将军等火炮，体积笨重，装填不便，操作复杂，也没有瞄准器，技术粗糙，容易炸膛。佛郎机炮采用子母铳，一门炮配有五个子铳，轮流装发，射击速度快；炮身设有瞄准器，提高了射击精准性。佛郎机火炮炮身细长，火药燃放后容易形成冲击力，射程远，杀伤力大。此战之后，中方开始推广佛郎机炮，将其用于对付北方的游牧部落及沿海出没的海盗、倭寇。
屯门之战，是中国与近代西方国家的第一次军事冲突。此战虽然获胜，但中国士大夫如汪鋐等人，却认识到了蜈蚣船、佛郎机铳的威力，开始鼓吹引入西方武器。汪鋐甚至发出了“师佛郎机以制之”的呐喊，这领先于魏源“师夷长技以制夷”三百年。作为此战的指挥者，汪鋐成功驱逐了佛郎机人，被加以提拔，地方上感其功劳，特为他建生祠。虽在屯门遭遇到了挫败，可葡萄牙人派出的新使团已在前往大明的途中，又有一场新的风暴即将暴发。
葡萄牙舰队在屯门的败绩，远在里斯本的葡萄牙国王并不知道，他对扩大与中国的贸易充满了期待，特意派遣马尔廷·科廷奥出使中国，希望能签订条约，并在屯门建立要塞。马尔廷·科廷奥到达满剌加后，从在屯门战败撤回的葡萄牙船员口中，知道了在屯门发生的一切，他仍然决定前往中国。
1522年7月，马尔廷·科廷奥带领六艘船只，再次前往中国，船队中有两艘船只参与过去年的屯门之战。马尔廷·科廷奥带领五艘船闯入屯门，另有一艘船去年吃过亏，未敢深入。马尔廷·科廷奥试图与中国官方接触，建立起信任关系，他两次派遣翻译上岸，结果都是一去不返。此后派遣上岸取淡水的人员，遭到了明军攻击，狼狈逃回。
葡萄牙船只无法达成接触的目的，只好从屯门退出。而大明的备倭指挥柯荣、百户王应思看到了战机，督导水师一路追击，双方在西草湾爆发海战。战斗打响之后，杨三戴指导仿造的佛郎机炮发挥奇效，在炮战中不落下风，将一艘敌船的火药引爆，甲板炸飞。此后明军水师靠近另一艘葡萄牙船只，登船作战，在战斗中击毙多人。
两艘俘获的葡萄牙船被明军纵火焚毁，在随后的战斗中，百户王应思战死，其他三艘葡萄牙船见势不妙退去。中方记录，此战“生擒别都卢、疏世利等四十二人，斩首三十五级，俘被掠男妇十人，获其二舟”。中方记录虽不乏夸张成分，但无疑此战大捷，至于抓到的俘虏，全部诛杀，枭首示众。
至于托梅·皮雷斯使团，早已身陷囹圄。正德帝去世之后，托梅·皮雷斯使团立刻带着礼物离开北京，于1521年9月22日抵达广州。此时大明已决定对葡萄牙人用兵，自然不会优待敌国使团。使团一到广州，布政使就下令将使团关入布政司库，但托梅·皮雷斯拒绝进去，随后他们被关入几间大房中。一个多月后，托梅·皮雷斯等六人被转移到布政司牢房。嘉靖三年，托梅·皮雷斯死于广州狱中。
此战之后，广东文武官员不想再生是非，上奏请停止广东沿海所有贸易，不但驱逐葡萄牙人，连暹罗、占城等国的商船也“尽行驱逐”。葡萄牙人在广东沿海失利后，转至闽浙一带，联络日本倭寇与中国海盗，共同从事走私贸易。其他各国船只无法进入广州贸易，转而也向福建沿海寻求商机。对外贸易的断绝，在广东很快出现了恶果，“粤中公私诸费，多资商税，番舶不至，则公私皆窘”。至嘉靖八年，经新任广东巡抚林富奏请，广州重开海禁。为了杜绝佛郎机人再次出现在广州城外，林富特意下令，各国商船“在广州洋澳驻歇”，听候官方调度。