北疆统治秩序的崩溃
安帝以后，朝廷政治逐渐陷入混乱，年幼的皇帝不能亲政，外戚、宦官、士人集团相互倾轧、争权夺利，惨烈的政治斗争严重消耗了东汉王朝的国力。中央对地方的控制能力不断削弱，而处于中原王朝边疆地带的民族政权率先感受到中央王朝国力的下降，开始尝试突破原有的臣属关系。
各民族政权中，西域诸国距离中原最为遥远，对中原王朝国力的变化十分敏感。和帝时期，东汉王朝虽然恢复了在西域的统治地位，但很不稳固，稍有不慎，便会导致关系崩坏。永元十四年，朝廷批准年逾七旬的班超返回中原，由任尚接任西域都护职位。任尚在交接政务时，向班超请教管理西域的经验。班超告诫任尚，西域诸国各怀鬼胎，中原派遣的士兵大多是罪犯，在处理与诸国、与部下的关系时，千万不可过于严苛。任尚却对班超的告诫不以为然。
任尚在任期间，一改班超宽容的作风，代之以严峻的刑法，这令西域诸国非常反感。元兴元年，和帝去世，西域诸国随即反叛，将任尚围困于疏勒。大将军邓骘闻讯，命梁慬率河西四郡五千羌胡骑兵增援。西域各国听说汉朝援军将至，纷纷退兵。朝廷将行事不当的任尚撤换，由段禧接任西域都护。段禧上任后，认为西域都护驻扎的疏勒城过于狭小，想迁治龟兹城，于是采取诱骗的方式，迫使龟兹国王同意西域都护进驻。此举引发了龟兹贵族的不满，他们联合温宿、姑墨等国于永初元年再度反叛，将段禧围困。朝廷得到消息，又命王弘率领陇西羌兵增援，未料羌兵中途反汉，致使中西交通断绝。朝廷见无力增援西域，下令撤销西域都护，把驻扎在西域的汉朝官吏、军队调回，中原王朝的势力暂时撤出了西域。
延光二年，西北羌人起义平息，安帝也已亲政，开始筹备收复西域。安帝任命班超之子班勇为西域长史，从敦煌出发，宣谕西域诸国。自永初元年东汉势力撤出西域后，西域诸国纷纷投靠北匈奴，北匈奴派伊蠡王驻牧车师国，管理西域事务。班勇抵达西域后，首先说服鄯善、龟兹等国与汉朝联合攻打车师。永建元年，班勇又将驻牧于车师附近的匈奴呼衍王部击溃，将北匈奴势力逐出西域。次年，班勇击破拒不归降的焉耆国，自此西域诸国重新归附东汉王朝。东汉王朝虽然重夺西域，但没有恢复西域都护，而是改置西域长史。西域长史由敦煌太守节制，级别较低，表明朝廷对西域的重视程度有所降低。阳嘉年间以后，不断有西域国家反叛，西域长史只能勉强维持局面。到了灵帝时期，中原大乱，中原王朝势力彻底撤出西域。
安帝以后，中原王朝之所以对西域的控制能力逐渐减弱，除了王朝内部政治混乱的因素外，西北地区持续不断的羌人起义也是重要原因，而东汉中后期的西北羌人起义也严重破坏了东汉王朝的边疆统治秩序，加速了东汉的灭亡。
东汉初年，朝廷把曾与汉朝对抗的羌人部落迁徙到陇西、关中安置，这些羌人部落成为地方政府压迫的对象。永初元年西域叛乱，朝廷征发陇西羌人赴西域平叛。羌人不愿背井离乡，再加上行军途中汉朝军官对羌人十分粗暴，最后导致羌兵集体反抗。羌兵掉转兵锋，杀回陇西，攻破沿途郡县，导致中西交通断绝。面对羌兵的反抗，大将军邓骘亲征，结果被羌人击败，羌人由此控制了陇山以西的大部分地区。永初二年，先零羌首领滇零在北地郡自称天子，建立政权，同时召集关中的羌部共同反汉。元初二年，东汉政府征调关东军队，同时联合南匈奴一同反扑，终于在元初五年平定羌人的反抗，但东汉王朝却因此元气大伤。
永初年间的羌人起义其实只是西北羌人反抗汉朝的前奏。永和五年，定居在金城郡境内的且冻、傅难两部羌人再度起兵，他们联合塞外羌部一同攻破金城郡，随后长驱直入，翻过陇山进攻关中，焚烧了西汉帝陵，迫使东汉朝廷再次撤销北地、安定两郡。汉安元年，朝廷任命赵冲为护羌校尉，赵冲采取剿抚兼施的方法，对羌部瓦解分化，羌人部落陆续归降，最后在永嘉元年羌人起义被平定。然而仅仅过了十余年，陇西羌人八部第三次联合反抗汉朝，接连攻陷河西、陇西郡县，此后不断有羌部加入，至延熹六年基本占据陇山以西。东汉朝廷起用原护羌校尉段颎，整合西北军事力量，对起义羌部强硬镇压，历经五年才基本平息。
安帝永初年间到灵帝建宁年间羌人的三次大规模起义，前后持续了五十余年，严重动摇了东汉王朝在西北地区的统治基础。陇西、关中地区经济萧条，县邑残破，尸骨遍野，很多郡县名存实亡，朝廷已经无力阻止羌、氐等民族在当地的发展。魏晋北朝时期，陇西地区大量少数民族政权的建立正是这种历史进程的结果。
南匈奴自从建武末年归附以来，与朝廷的关系较为融洽。然而随着永初年间羌人起义的爆发，东汉王朝在西北的统治秩序严重动摇，南匈奴与汉廷的关系也发生了波动。永初三年，邓骘征羌失败，先零羌自立皇帝。南匈奴单于认为朝廷势力衰微，也起兵反叛，攻入西河郡，杀死监护匈奴的度辽将军王彪。出乎南匈奴单于意料的是，朝廷迅速组织军队围攻南匈奴。面对源源不断的汉军，南匈奴单于退兵谢罪，转而配合朝廷进攻羌人。永和五年，西北地区爆发了第二次羌人起义，南匈奴再度反叛，此次叛乱规模较大，南匈奴攻破了西河、上郡，迫使汉廷将两郡内迁。大将军梁商为了集中力量对付羌人，对南匈奴采取优容政策，不仅不追究之前的反叛责任，还以重金诱惑南匈奴首领归附。南匈奴各部首领陆续归降，至汉安二年，叛乱基本平定。此后，鲜卑在塞外崛起，经常劫掠南匈奴各部。南匈奴选择与汉朝联合，共同抵御鲜卑。直到东汉灭亡，南匈奴一直与朝廷保持着良好的关系。
汉和帝时期北匈奴西迁以后，原来游牧于蒙古高原东部的鲜卑部落逐渐占据了整个蒙古高原，兼并了残留的北匈奴各部。当时的鲜卑各部处于分裂状态，虽然对汉朝边疆时有袭扰，但还构不成严重的威胁。汉桓帝时期，檀石槐统一了鲜卑各部，建立了强大的军事联盟。檀石槐把鲜卑划分东、中、西三部，每部置大人，大人向檀石槐负责，檀石槐本人设王庭于雁门郡塞外。鲜卑的统一让东汉王朝感受到威胁，桓帝命张奂率军征讨鲜卑，结果被檀石槐击败。桓帝见军事征剿不成，转而提出和亲，又被檀石槐拒绝。灵帝初年，鲜卑连年袭扰汉朝边塞。熹平六年，朝廷动员汉、南匈奴联军三万，兵分三路征讨鲜卑，再次战败。此后汉朝处于被动防守的态势。光和四年，檀石槐病逝，其子和连无能，鲜卑各部纷纷独立，相互攻击，鲜卑对汉朝的军事压力大大减轻。
游牧于今辽西、内蒙古东部地区的乌桓，在东汉初年恢复了与中原王朝的臣属关系。此后，乌桓与南匈奴交往密切，常常与南匈奴联合行动。永初三年、永和五年南匈奴两次反叛，乌桓也共同起兵，而南匈奴归附后，乌桓也退兵求和。灵帝时期，汉军屡败于鲜卑，在北部边疆采取守势。乌桓逐渐脱离汉朝，成为东北地区的割据势力，直到三国时期才被曹操征服。
总观东汉中后期的北部边疆局势，中原王朝的势力不断衰减，北方各族逐渐脱离中原王朝的控制。其中羌人对北疆局势影响尤大，几乎每次羌人起义都会牵动西域各国以及南匈奴、乌桓与汉朝的关系变化。而北方的鲜卑则利用北匈奴西迁留下的势力真空，在蒙古高原迅速崛起，成为中原王朝新的威胁。羌人起义引发北方局势的动荡以及鲜卑的崛起，是东汉中后期北方边疆局势变化的两条基本线索。